Las calpaínas (EC 3.4.22.52, EC 3.4.22.53) son tiolproteasas, no lisosomales, cuya actividad, de tipo papaína, es dependiente de calcio. Estas enzimas son responsables de la proteolísis neutra calcio-dependiente, en virtud de un dominio de unión a calcio. Este dominio se denomina calmodulin-like por ser altamente homólogo a la calmodulina, presentando las estructuras típicas manos EF de unión a ion calcio.